1928年6月18日至7月11日，蔡和森在莫斯科出席了党的六大，被选为中央委员，并在六届一中全会上当选为中央政治局委员兼中央宣传部部长。会后，蔡和森回国参与领导全党的工作。不久，因受到联共（布）党内反对布哈林斗争的波及，蔡和森遭到“无情打击”。蔡和森坚决维护党的六大决议，反对冒险进攻城市，被错误地攻击为“右倾”，被撤销中央政治局委员和中央宣传部部长职务。年底，蔡和森因病情严重，被党送至莫斯科疗养，并担任驻共产国际代表团成员。他到达莫斯科后，仍然不顾重病坚持工作。
1931年1月，党的六届四中全会在上海召开，在共产国际代表米夫的支持下，王明操控了党的中央领导权。2月，经共产国际批准，蔡和森从莫斯科回到上海。蔡和森一到上海，就遭到王明一伙的排斥和打击。他们既没有恢复蔡和森的中央政治局委员和中央宣传部长的职务，又不批准他到中央苏区工作的请求，而是派他到香港工作。
蔡和森
此时，香港环境十分凶险，港英政府与国民党广东当局相互勾结，党的机关屡遭破坏。同年1月中旬，中共广东省委交通员莫叔宝被捕叛变，省委组织部、宣传部、秘书处、电台等10多个部门相继被破坏，省委书记卢永炽、宣传部长林道文、农委书记兼组织部副部长陈舜仪、军委书记杨剑英等50多人被捕，且大多被国民党反动派引渡回内地杀害。3月，港英当局再次大肆搜捕。19日和20日，广东省临委机要科、油印科等被破坏，5人被捕，文件散失殆尽。
蔡和森临行前，刚从香港回沪的外甥女刘昂告诉他，香港的情况很不好，非常危险，劝他暂时不要去。蔡和森回答说：“干革命，哪里需要就去哪里，不能只考虑个人的安危。”就这样，蔡和森毅然以党的利益为重，于3月携同妻子刘一纯、女儿蔡转，离开上海赶赴前途未卜的香港。抵港后，蔡和森住在一家洋酒罐头公司的楼上，对外公开身份是这家公司的职员。为了替党节省经费开支，他没有另外租用房子办公，而是每天跑一段很长的路到秘书那里去听取汇报，批阅文件，研究工作，参加各种活动，十分繁忙。
4月中下旬，中共两广省委书记李富春离港赴沪，蔡和森接任书记。4月28日至5月5日，因叛徒告密，两广省委、互济会等机关遭到破坏，香港环境更加凶险，但蔡和森毫不畏惧，坚持工作。6月10日中午，蔡和森参加海总香港办事处会议，遭到国民党特务和港英警探的联手突袭，蔡和森、李大林、方才、施动生（施滉）、李炳等被捕，党的文件刊物被查抄。两广省委紧急筹款，并安排李振（李少石）进行营救。国民党广东当局得知蔡和森被捕，迫不及待地与港英政府交涉，要求尽快引渡。12日晚，蔡和森被秘密押解回广州。在国民党的监狱里，蔡和森受尽种种酷刑，被打得遍体鳞伤、血肉模糊，但他始终横眉冷对，没有泄露党的任何秘密。8月4日，蔡和森在广州军政监狱英勇就义，年仅36岁。
2009年，蔡和森被评为“100位为新中国成立作出突出贡献的英雄模范”之一。
